Azarga 10mg/ml + 5mg/ml, 1 flacon x 5 ml suspensie oftalmica

1.       DENUMIREA COMERCIALA A MEDICAMENTULUI

AZARGA 10 mg/ml + 5 mg/ml picaturi oftalmice, suspensie

2.       COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA

Un ml suspensie contine brinzolamida 10 mg si timolol (sub forma de maleat de timolol) 5 mg.

Excipienti:

Un ml suspensie contine clorura de benzalconiu 0,10 mg.

Pentru lista tuturor excipientilor, vezi pct. 6.1.

3.       FORMA FARMACEUTICA

Picaturi oftalmice, suspensie (picaturi oftalmice)

Suspensie omogena de culoare alba sau aproape alba, pH 7,2 (aproximativ).

4. DATE CLINICE

4.1     Indicatii terapeutice

Scaderea presiunii intraoculare (PIO) la pacienti adulti cu glaucom cu unghi deschis sau hipertensiune intraoculara la care monoterapia determina reducerea insuficienta a PIO (vezi pct. 5.1).

4.2     Doze si mod de administrare

Utilizare la adulti, inclusiv varstnici

Doza este de o picatura AZARGA in sacul conjunctival al ochiului(ochilor) afectat(afectati), de doua

ori pe zi.

Dupa administrare, se recomanda ocluzia nazolacrimala sau inchiderea usoara a pleoapelor. Aceasta poate reduce absorbtia sistemica a medicamentelor administrate oftalmic, avand ca rezultat scaderea reactiilor adverse sistemice.

Daca se utilizeaza mai mult de un medicament cu administrare topica oftalmica, medicamentele trebuie administrate separat la interval de cel putin 5 minute.

Daca este omisa o doza, tratamentul trebuie continuat cu doza urmatoare, dupa cum s-a planificat initial. Doza nu trebuie sa depaseasca o picatura in ochiul(ochii) afectat(afectati), de doua ori pe zi.

La substituirea unui alt medicament oftalmic antiglaucomatos cu AZARGA, administrarea celuilalt medicament trebuie intrerupta, iar tratamentul cu AZARGA trebuie instituit incepand din ziua urmatoare.

Copii si adolescenti

AZARGA nu este recomandat pentru utilizare la copii si adolescenti cu varsta mai mica de 18 ani

datorita lipsei datelor privind siguranta si eficacitatea.

Utilizarea in insuficienta hepatica si renala

Nu au fost efectuate studii cu AZARGA sau cu timolol 5 mg/ml picaturi oftalmice la pacienti cu insuficienta hepatica sau renala. La pacientii cu insuficienta hepatica sau la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata nu este necesara ajustarea dozei.

AZARGA nu a fost studiat la pacienti cu insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei <30 ml/min) sau la pacienti cu acidoza hipercloremica. Deoarecebrinzolamida si metabolitul sau principal sunt excretate predominant prin rinichi, AZARGA este asadar contraindicat la pacientii cu insuficienta renala severa (vezi pct. 4.3).

Mod de administrare Pentru uz oftalmic.

Pacientilor li se va recomanda sa agite bine flaconul inainte de utilizare.

Pentru a preveni contaminarea picuratorului si a solutiei, se va evita atingerea picuratorului de pleoape, zone invecinate sau alte suprafete. Pacientilor li se va recomanda sa pastreze flaconul bine inchis cand nu il utilizeaza.

4.3     Contraindicatii

•     Hipersensibilitate la substanta activa, sau la oricare dintre excipienti.

•     Astm bronsic, antecedente de astm bronsic, sau bronhopneumopatie obstructiva cronica severa.

•     Bradicardie sinusala, bloc atrioventricular de gradul II sau III, insuficienta cardiaca manifesta sau soc cardiogen.

•     Rinita alergica severa si hiper-reactivitate bronsica; hipersensibilitate la alte beta-blocante.

•     Acidoza hipercloremica (vezi pct. 4.2).

•     Insuficienta renala severa.

•     Hipersensibilitate la sulfonamide (vezi pct. 4.4).

4.4     Atentionari si precautii speciale pentru utilizare

Efecte sistemice

Similar altor medicamente oftalmice cu administrare topica, brinzolamida si timolol sunt absorbite sistemic. Datorita componentei beta-adrenergice, timolol, se pot produce aceleasi tipuri de reactii adverse cardiovasculare si pulmonare care se observa la blocantele beta-adrenergice administrate sistemic. Insuficienta cardiaca trebuie controlata adecvat inainte de initierea tratamentului cu timolol. Pacientii care prezinta cardiopatii severe in antecedente trebuie supravegheati pentru semne de insuficienta cardiaca si trebuie sa li se verifice regulat pulsul. Reactii la nivel respirator si cardiac, inclusiv deces cauzat de bronhospasm lapacientii astmatici si, rareori, deces asociat insuficientei cardiace, au fost raportate in urma administrarii de maleat de timolol. Blocantele beta-adrenergicetrebuie administrate cu prudenta la pacientii care prezinta episoade hipoglicemice spontane sau la pacientii cu diabet insulino-dependent instabil deoarece blocantele beta-adrenergice pot masca semnele si simptomele de hipoglicemie acuta. Acestea pot de asemenea sa mascheze semnele de hipertiroidism si pot determina agravarea anginei Prinzmetal, tulburari circulatorii periferice si centrale severe si hipotensiune arteriala.

AZARGA contine brinzolamida, o sulfonamida. La administrarea topica pot aparea aceleasi tipuri de reactii adverse care sunt atribuite sulfonamidelor. In cazul administrarii orale a inhibitorilor anhidrazei carbonice, au fost raportate tulburari ale echilibrului acido-bazic. Utilizarea acestui medicament trebuie intrerupta daca apar semne de reactii grave sau de hipersensibilitate.

Exista posibilitatea cumularii efectelor sistemice cunoscute ale inhibarii anhidrazei carbonice la pacientii la care se administreaza oral un inhibitor al anhidrazeicarbonice si AZARGA. Administrarea concomitenta de AZARGA si de inhibitori ai anhidrazei carbonice pe cale orala nu a fost studiata si nu este recomandata (vezi pct. 4.5).

Reactii anafilactice

In timpul tratamentului cu blocante beta-adrenergice, pacientii care prezinta antecedente de teren atopic sau reactie anafilactica severa la o varietate de alergeni pot sa nu obtina raspuns la dozele uzuale de adrenalina utilizate pentru tratarea reactiilor anafilactice.

Tratament concomitent

Timolol poate interactiona cu alte medicamente (vezi pct. 4.5).

Efectul asupra presiunii intraoculare sau efectele cunoscute ale beta-blocadei sistemice pot fi intensificate cand AZARGA este administrat pacientilor aflatideja in tratament cu un blocant beta-adrenergic administrat oral. Nu este recomandata utilizarea a doua blocante beta-adrenergice locale sau a doi inhibitori aianhidrazei carbonice cu aplicare locala.

Efecte oculare

Exista o experienta limitata privind utilizarea AZARGA in tratamentul pacientilor cu glaucom pseudo-exfoliativ sau glaucom pigmentar. Se recomanda prudenta in cazul tratamentului acestor pacienti si monitorizare stricta a PIO.

AZARGA nu a fost studiat la pacientii cu glaucom cu unghi ingust si utilizarea nu este recomandata la acesti pacienti.

Inhibitorii anhidrazei carbonice cu administrare orala pot afecta capacitatea de a efectua sarcini care necesita vigilenta si/sau coordonare fizica la pacientii varstnici. Deoarece AZARGA este absorbit sistemica aceste efecte se pot produce si in cazul administrarii topice.

Rolul posibil al brinzolamidei asupra functiei endoteliului cornean nu a fost investigat la pacientii cu cornee compromisa (in particular la pacientii cu un numar scazut de celule endoteliale). In mod specific, nu au fost studiati pacientii care poarta lentile de contact, asadar se recomanda urmarirea atenta a acestorpacienti pe durata tratamentului cu brinzolamida, deoarece inhibitorii anhidrazei carbonice pot afecta hidratarea corneana, iar purtarea lentilelor de contact ar putea creste riscul pentru cornee. Se recomanda monitorizarea atenta a pacientilor cu cornee compromisa, precum pacienti cu diabet zaharat sau distrofii corneene.

Despre clorura de benzalconiu, frecvent utilizata cu rol de conservant in medicamentele oftalmice, s-a raportat ca produce cheratopatie punctiforma si/saucheratopatie ulceroasa toxica. Deoarece AZARGA contine clorura de benzalconiu, este necesara monitorizarea atenta in cazul utilizarii frecvente sau prelungite.

AZARGA contine clorura de benzalconiu, care poate provoca iritatia ochilor si se cunoaste faptul ca duce la modificarea culorii lentilelor de contact moi. Contactul cu lentilele de contact moi trebuie evitat. Pacientii trebuie instruiti sa isi scoata lentilele de contact inainte de aplicarea AZARGA si sa astepte timp de 15 minute dupa instilarea dozei inainte de reinserarea acestora.

4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune

Nu s-au realizat studii privind interactiunea AZARGA cu alte medicamente.

AZARGA contine brinzolamida, un inhibitor al anhidrazei carbonice si, desi se administreaza topic, este absorbit la nivel sistemic. In cazul inhibitoriloranhidrazei carbonice cu administrare orala au fost raportate tulburari ale echilibrului acido-bazic. Trebuie luat in considerare la pacientii tratati cu AZARGApotentialul unor interactiuni.

Izoenzimele citocromului P-450 responsabile pentru metabolizarea brinzolamidei includ CYP3A4 (in principal), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 si CYP2C9. Este de asteptat ca inhibitorii CYP3A4 precum ketoconazol, itraconazol, clotrimazol, ritonavir si troleandomicina sa inhibe metabolizarea brinzolamidei de catre CYP3A4. Se recomanda prudenta in cazul in care inhibitorii CYP3A4 sunt administrati concomitent. Cu toate acestea, acumularea brinzolamidei este putinprobabila dat fiind faptul ca eliminarea se realizeaza in principal pe cale renala. Brinzolamida nu este un inhibitor al izoenzimelor citocromului P-450.

Exista posibilitatea aparitiei decumulare a efectelor care conduc la hipotensiune arteriala si/sau bradicardie marcata atunci cand picaturile oftalmice cu timololsunt administrate concomitent cu blocante ale canalelor de calciu, guanetidina sau beta-blocante, antiaritmice, glicozide digitalice sau parasimpatomimetice, administrate oral.

Reactia hipertensiva la intreruperea brusca a tratamentului cu clonidina poate fi potentata la administrarea de beta-blocante.

Potentarea beta-blocadei sistemice (de exemplu scaderea frecventei cardiace) a fost raportata in cursul tratamentului asociat cu inhibitori CYP2D6 (de exemplu chinidina, cimetidina) si timolol.

Beta-blocantele pot mari efectul de reducere aglicemiei al antidiabeticelor. Beta-blocantele pot masca semnele si simptomele hipoglicemiei (vezi pct. 4.4).

4.6 Sarcina si alaptarea

Sarcina

Nu exista date adecvate privind utilizarea brinzolamidei la femeile gravide. Studiile la animale au evidentiat efecte toxice asupra functiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potential pentru om nu este cunoscut.

Studiile epidemiologice bine controlate referitoare la utilizarea sistemica a beta-blocantelor nu au indicat producerea de malformatii, dar unele efecte farmacologice cum este bradicardia au fost observate la fat sau nou-nascut. Datele obtinute de la un numar limitat de sarcini in care s-a utilizat timololnu a indicat efecte nocive ale timolol administrat ca picaturi oftalmice asupra sarcinii sau asupra sanatatii fatului/nou-nascutului, dar au fost semnalate bradicardie si aritmie in cazul fatului unei femei tratate cu timolol picaturi oftalmice. Pana in prezent, nu sunt disponibile alte date epidemiologice relevante.

AZARGA nu trebuie utilizat in timpul sarcinii, cu exceptia cazurilor in care este absolut necesar.

Alaptarea

Nu se cunoaste daca brinzolamida administrata la om este excretata in laptele matern. Studiile la animale au evidentiat excretarea brinzolamidei in laptele matern. Timolol administrat la om trece in laptele matern. Cu toate acestea, nu se anticipeaza efecte asupra nou-nascutilor/sugarilor alaptati la san, la utilizarea AZARGA in doze terapeutice. AZARGA poate fi utilizat de catre femeile care alapteaza.

4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule si de a folosi utilaje

Similar altor picaturi oftalmice, incetosarea temporara a vederii sau alte forme de tulburare a vederii pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Daca la instilare survine incetosarea vederii, pacientul trebuie sa astepte pana ce vederea redevine clara inainte de a conduce un vehicul sau de a folosi utilaje.

Inhibitorii orali ai anhidrazei carbonice pot afecta capacitatea pacientilor varstnici de a efectua sarcini care necesita vigilenta si/sau coordonare fizica (vezi pct. 4.4).

4.8 Reactii adverse

a.  Rezumatul profilului de siguranta

In doua studii clinice cu durata de 6 si de 12 luni, efectuate la 394 pacienti tratati cu AZARGA, cea mai frecvent raportata reactie adversa a fost incetosareatemporara a vederii dupa instilare (3,6%), durand de la cateva secunde la cateva minute.

b.  Rezumatul reactiilor adverse, prezentate sub forma de tabel

Urmatoarele reactii adverse sunt clasificate conform urmatoarei conventii: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (>1/100 pana la <1/10), mai putin frecvente (>1/1.000 pana la <1/100), rare (>1/10.000 pana la <1/1.000), sau foarte rare (<1/10.000). In cadrul fiecarei grupe de frecventa, reactiile adverse sunt prezentate in ordinea descrescatoare a severitatii.

Clasificare pe aparate, sisteme si organe Terminologia consacrata MedDRA

Tulburari psihice                                Mai putin frecvente: insomnie

Tulburari ale sistemului nervos          Frecvente: disgeuzie

Tulburari oculare                               Frecvente: incetosarea vederii, durere oculara, iritatia ochiului, senzatie de corp strain in ochi 

Tulburari vasculare                            Mai putin frecvente: scaderea tensiunii arteriale

Tulburari respiratorii, toracice si mediastinale          Mai putin frecvente: boala pulmonara obstructiva cronica, durere faringo-laringiana, rinoree, tuse

Afectiuni cutanate si aletesutului subcutanat   Mai putin frecvente: afectiuni ale parului, lichen plan

c. Descrierea reactiilor adverse selectate

Disgeuzia (gust amar sau neobisnuit in gura dupa instilare) a fost o reactie adversa sistemica frecvent raportata, asociata utilizarii AZARGA in studiile clinice. Este posibil sa fie determinata de trecerea picaturilor oftalmice in rinofaringe prin canalul nazolacrimal si poate fi atribuita administrarii brinzolamidei. Ocluzianazolacrimala sau inchiderea usoara a pleoapei dupa instilare pot ajuta la reducerea aparitiei acestei reactii (vezi pct. 4.2).

AZARGA contine brinzolamida, un inhibitor sulfonamidic al anhidrazei carbonice cu absorbtie sistemica. Efectele la nivel gastrointestinal si la nivelul sistemului nervos, sanguin, renal si metabolic se asociaza in general cu administrarea sistemica a inhibitorilor anhidrazei carbonice. Acelasi tip de reactii adverse atribuit inhibitorilor orali ai anhidrazei carbonice, poate fi posibil si la administrarea topica.

AZARGA contine brinzolamida si timolol (sub forma de maleat de timolol). Reactiile adverse suplimentare asociate cu utilizarea componentelor individuale, observate in studiile clinice si in experienta ulterioara punerii pe piata, si care s-ar putea produce la administrarea AZARGA, includ:

d. Copii si adolescenti

AZARGA nu este recomandat pentru utilizare la copii si adolescenti cu varsta mai mica de 18 ani

datorita lipsei datelor privind siguranta si eficacitatea.

4.9 Supradozaj

Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj.

In cazul in care se produce un supradozaj cu AZARGA picaturi oftalmice, tratamentul trebuie sa fie simptomatic si de sustinere a functiilor vitale. Se pot produce afectarea echilibrului electrolitic, dezvoltarea unei stari de acidoza si posibil efecte asupra sistemului nervos central. Valorile electrolitilor serici (in mod special ale potasiului) si valorile pH-ului sanguin trebuie monitorizate. Studiile au demonstrat ca timolol nu dializeaza rapid.

5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE

5.1     Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: Antiglaucomatoase si miotice Codul ATC: S01ED51

Mecanismul de actiune

AZARGA contine doua substante active: brinzolamida si maleat de timolol. Aceste doua componente scad presiunea intraoculara crescuta, in principal prin reducerea secretiei umorii apoase, insa realizeaza acest lucru prin mecanisme diferite de actiune. Efectul combinat al acestor doua substante active are ca rezultat o reducere suplimentara a PIO, in comparatie cu oricare dintre compusi administrat separat.

Brinzolamida este un inhibitor puternic al anhidrazei carbonice umane II (AC-II), izoenzima predominanta la nivel ocular. Inhibarea anhidrazei carbonice in procesele ciliare de la nivel ocular scade secretia umorii apoase, probabil prin incetinirea formarii de ioni de bicarbonat, urmata de reducerea transportului de sodiu si fluide.

Timolol este un blocant adrenergic neselectiv fara actiune simpatomimetica intrinseca, de deprimare miocardica directa sau de stabilizare a membranei celulare. Studiile de tonografie si fluorofotometrie la om sugereaza ca actiunea sa predominanta este legata de reducerea formarii umorii apoase si de o usoaracrestere a facilitarii fluxului.

Efecte farmacodinamice Efecte clinice:

Intr-un studiu clinic controlat, cu durata de 12 luni la pacienti cu glaucom cu unghi deschis sau hipertensiune oculara care, in opinia investigatorului ar putea beneficia in urma unui tratament combinat, si o valoare medie a PIO la momentul initial intre 25 si 27 mmHg, reducerea medie a PIO la pacientii in tratament cu AZARGA administrat de doua ori pe zi a fost de 7 pana la 9 mmHg. Non-inferioritatea AZARGA comparat cu dorzolamida 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml in reducerea medie a PIO a fost demonstrata in toate momentele evaluate la toate vizitele.

Intr-un studiu clinic controlat, cu durata de sase luni, la pacienti cu glaucom cu unghi deschis sau hipertensiune oculara, si o valoare medie a PIO la momentulinitial intre 25 si 27 mmHg, valoarea medie a efectului de reducere a PIO la pacientii in tratament cu AZARGA administrat de doua ori pe zi a fost de 7 pana la 9 mmHg, respectiv cu pana la 3 mmHg mai mare decat la brinzolamida 10 mg/ml administrata de doua ori pe zi, si cu pana la 2 mmHg mai mare decat latimolol 5 mg/ml administrat de doua ori pe zi. O reducere statistic superioara a valorii medii a PIO a fost observata in comparatie atat cu brinzolamida cat si cutimolol la toate momentele de evaluare si vizitele efectuate pe durata studiului.

In trei studii clinice controlate, disconfortul ocular la administrarea AZARGA a fost semnificativ mai scazut fata de dorzolamida 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml.

5.2     Proprietati farmacocinetice

Absorbtie

Dupa administrarea topica oculara, brinzolamida si timolol sunt absorbite prin cornee si in circulatia

sistemica. Intr-un studiu farmacocinetic, la subiecti sanatosi s-a administrat brinzolamida (1 mg) pe

cale orala de doua ori pe zi, timp de 2 saptamani, pentru scurtarea timpului pana la atingerea starii de

echilibru inainte de initierea administrarii AZARGA. In urma administrarii AZARGA de doua ori pe

zi timp de 13 saptamani, concentratiile brinzolamidei in hematii au atins valori medii de

18,8 ± 3,29 µM, 18,1 ± 2,68 µM si 18,4 ± 3,01 µM in saptamanile 4, 10 si respectiv 15, indicand

mentinerea concentratiilor brinzolamidei in hematii la starea de echilibru.

La starea de echilibru, dupa administrarea AZARGA, valorile medii ale concentratiilor plasmatice C_max si ASC_0-12h ale timolol au fost cu 27% si, respectiv cu 28% mai scazute (C_max: 0,824 ± 0,453 ng/ml; ASC_0-12h: 4,71 ± 4,29 ng h/ml) in comparatie cu administrarea timolol 5 mg/ml (C_max: 1,13 ± 0,494 ng/ml; ASC_0-12h: 6,58 ± 3,18 ng h/ml). Expunerea sistemica mai scazuta la timolol dupa administrarea AZARGA, nu este clinic relevanta. Dupa administrarea AZARGA, valoarea medie C_max a timolol a fost atinsa la 0,79 ± 0,45 ore.

Distributie

Legarea brinzolamidei de proteinele plasmatice este moderata (aproximativ 60%). Brinzolamida este sechestrata in hematii datorita afinitatii mari de legare de AC-II si intr-o mai mica masura de AC-I. Metabolitul sau activ, N-dezetil se acumuleaza de asemenea in hematii unde se leaga in principal de AC-I. Afinitateabrinzolamidei si a metabolitului sau fata de AC din hematii si tesuturi are ca rezultat concentratii plasmatice reduse.

Datele privind distributia in tesutul ocular la iepuri au evidentiat ca timolol poate fi masurat in umoarea apoasa pana la 48 de ore dupa administrarea AZARGA. La starea de echilibru, timolol este detectat in plasma umana timp de pana la 12 ore dupa administrarea AZARGA.

Metabolizare

Caile metabolice in metabolizarea brinzolamidei implica N-dealchilare, O-dealchilare si oxidarea lantului sau lateral N-propil. N-dezetil brinzolamida este un metabolit principal al brinzolamidei, care se formeaza la om, si care se leaga de asemenea de AC-I in prezenta brinzolamidei si se acumuleaza in hematii. Studiile in vitro arata ca metabolizarea brinzolamidei implica in principal CYP3A4 precum si cel putin patru alte izoenzime (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 si CYP2C9).

Timolol este metabolizat pe doua cai. Una dintre cai formeaza o catena laterala de etanolamina la inelul de tiadiazol, iar cealalta produce o catena lateralaetanolica la azotul morfolinic si o a doua catena laterala similara cu un grup carbonil adiacent la azot. Metabolizarea timololului este mediata in principal de CYP2D6.

Eliminare

Brinzolamida este eliminata in principal pe cale renala (aproximativ 60%). Aproximativ 20% din doza a fost identificata in urina sub forma de metaboliti.Brinzolamida si N-dezetil-brinzolamida sunt componentele predominante care se regasesc in urina impreuna cu cantitati minime (urme) (<1%) ale metabolitilorN-dezmetoxipropil si O-dezmetil.

Timolol si metabolitii sai sunt eliminati in principal pe cale renala. Aproximativ 20% dintr-o doza de timolol este excretata nemodificata in urina, iar restul este eliminat in urina sub forma de metaboliti. Timpul de injumatatire plasmatica pentru timolol este de 4,8 ore dupa administrarea AZARGA.

5.3 Date preclinice de siguranta

Brinzolamida

Datele non-clinice nu au evidentiat un risc special la om la administrarea de brinzolamida, pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluareasigurantei, toxicitatea la doze repetate, genotoxicitatea si potentialul carcinogen.

Studiile privind efectele toxice asupra dezvoltarii, efectuate la iepuri cu doze orale de brinzolamida de pana la 6 mg/kg si zi (de 214 ori doza clinica zilnica recomandata de 8 μg/kg si zi), nu au evidentiat efecte asupra dezvoltarii fatului, in ciuda unei toxicitati semnificative constatate la mama. Studii similare efectuate la sobolan au avut ca rezultat o usoara reducere a osificarii craniului si segmentelor de stern la fetusii femelelor tratate cu brinzolamida in doze de 18 mg/kg si zi (de 642 de ori doza clinica zilnica recomandata), dar nu si la 6 mg/kg si zi. Aceste date au fost constatate la doze care au determinat acidoza metabolica cu reducerea luarii in greutate la femele si scaderea greutatii fetale. Reducerea greutatii fetale, asociata dozei, a fost observata la puii femelelor la care s-a administrat brinzolamida pe cale orala, variind de la o usoara scadere (cam 5-6%) la o doza de 2 mg/kg si zi, pana la aproape 14% la o doza de 18 mg/kg si zi. In timpul alaptarii nu s-au inregistrat efecte nocive la pui pana la o doza de 5 mg/kg si zi.Timolol.

Datele non-clinice nu au evidentiat un risc special la om la administrarea de timolol, pe baza studiilor conventionale farmacologice privind evaluarea sigurantei, toxicitatea dupa doze repetate, genotoxicitatea, si potentialul carcinogen. Studiile privind efectele toxice ale timolol asupra functiei de reproducere au evidentiatintarzierea osificarii fetale la sobolani fara efecte nocive asupra dezvoltarii postnatale (50 mg/kg si zi sau de 3.500 de ori doza clinica zilnica de 14 micrograme/kg si zi) si cresterea re-sorbtiei fetale la iepuri (90 mg/kg si zi sau de 6.400 de ori doza clinica zilnica).

6. PROPRIETATI FARMACEUTICE

6.1     Lista excipientilor

Clorura de benzalconiu

Manitol (E421)

Carbopol 974P

Tiloxapol

Edetat disodic

Clorura de sodiu

Acid clorhidric si/sau hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Apa purificata

6.2     Incompatibilitati

Nu este cazul.

6.3     Perioada de valabilitate

2 ani.

4 saptamani de la prima deschidere a flaconului.

6.4     Precautii speciale pentru pastrare

Acest medicament nu necesita conditii speciale de pastrare.

6.5     Natura si continutul ambalajului

Flacon a 5 ml rotund, din polietilena de joasa densitate, opac, cu dop picurator si capac alb filetat din polipropilena (DROP-TAINER) continand 5 ml suspensie.

Cutii continand 1 sau 3 flacoane. Este posibil ca nu toate marimile de ambalaj sa fie comercializate.

6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fara cerinte speciale.

7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA

Alcon Laboratories (UK) Ltd.

Pentagon Park

Boundary Way

Hemel Hempstead

Herts HP2 7UD

Marea Britanie

8.       NUMARUL(ELE) AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA

EU/1/08/482/001-002

9.       DATA PRIMEI AUTORIZARI SAU A REINNOIRII AUTORIZATIEI

Data primei autorizari: 25.11.2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informatii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agentiei Europene a Medicamentului (EMEA)